医院年1月至年8月期间明确诊断的例抗GAD65抗体阳性AE患者进行回顾性研究,诊断标准参照版中国AE诊治专家共识[],患者血和脑脊液(CSF)中或仅CSF中抗GAD65抗体阳性。
排除标准:(1)单纯抗GAD65抗体阳性而无相关脑炎临床症状者;(2)临床症状可以解释的自身免疫性糖尿病患者中GAD65抗体阳性者;()病程中始终未检测到GAD65抗体者;(4)不配合或自动放弃治疗者等临床资料不全者。
1.2方法分析其一般人口学、临床表现、实验室检查、头颅影像学、24h视频脑电图(EEG)、治疗预后等临床特征;采用神经元抗原谱抗体IgG检测试剂盒(欧蒙间接免疫荧光法)对入组患者进行外周血及CSF的抗体检测。
在患者治疗前后病程不同阶段(入院时、症状高峰期、出院个月后)进行改良Rankin量表(modifiedRankinScale,mRS)评分[4],用以评估患者症状严重程度及病情恢复情况:0分:完全无症状;1分:有症状但无明显功能障碍,能完成所有日常工作和生活;2分:轻度残疾,不能完成病前学习、工作、社交等活动,但不需帮助即能照料自己的日常事务;分:中度残疾,需部分帮助,但能独立行走;4分:中重度残疾,不能独立行走,日常生活需别人帮助;5分:重度残疾,卧床,二便失禁,日常生活完全依赖他人。
三例患者均于出院个月后开始进行随访,随后每～6个月进行1次,通过门诊复诊或电话随访,随访时间为截至患者出院后满2年,主要随访内容包括认知功能、癫痫发作情况等;依据症状恢复情况安排相关检查,并调整口服抗癫痫药物及维持免疫治疗药物,进一步评估其症状恢复情况及遗留症状。
2结果2.1临床特征具体见表1。例患者均为女性,发病年龄分别为44岁、26岁、27岁,急性或亚急性起病,其中患者1和患者以新发性难治性癫痫状态(new-onsetrefractorystatusepilepticus,NORSE)起病,均为全身强直阵挛性发作,患者2以头痛起病,随后主要表现为反应迟钝、认知功能迅速下降、言语减少。三例发病前期均存在上呼吸道感染或可疑上呼吸道感染症状。随着病程进展,三例患者均出现显著认知功能下降及一定程度意识障碍,其中患者2恢复期出现类似吉兰-巴雷综合征样周围神经损害,表现为双侧下肢无力,脚踝活动度较差,左侧脚踝完全无法活动,四肢腱反射及双侧巴宾斯基征(-),痛觉过敏;患者出现锥体外系症状,四肢不自主性震颤、肌张力降低。
2.2实验室检查具体见表2。例患者病程中CSF常规检测均为无色,透明,潘氏试验(-),有核细胞正常。1例患者发病初期CSF白细胞计数临界增高,淋巴细胞97%,10d后复测恢复正常;2例患者发病早期CSF病理细胞学显示中性粒细胞比例升高,恢复期CSF细胞学均未见明显异常(恢复期患者CSF仅行细胞病理学检查)。患者1和患者2发病初期神经元抗体检测为阴性,分别于发病4d、79dCSF检测到GAD65抗体阳性。例患者外周血中GAD65抗体亦均为阳性。患者甲状腺球蛋白抗体[17.8IU/mL(正常参考值范围.0IU/mL)],甲状腺过氧化物酶抗体[.0IU/mL(正常参考值范围4.0IU/mL)]升高。例患者外周血中血糖、电解质、肝肾功能等生化指标、肿瘤标志物、自身抗体全套(包括抗核抗体、抗DNA抗体、抗核内可溶性抗原抗体;抗Sm抗体、抗核糖核蛋白体抗体、抗SSA/Ro抗体、抗SSB/La抗体及抗Scl-70抗体)、TORCH组合、传染病组合(梅毒、HIV、乙肝、丙肝)等均未见有异常。
.影像学表现例患者头颅MRI表现均为双侧边缘叶系统对称性异常信号,且发病初期病变显示不明显,随着疾病进展,病灶逐渐加重扩大,症状恢复后遗留脑萎缩等表现(表1)。患者1发病初期(-2-24)头颅MRI显示双侧额顶颞叶、岛叶及双侧海马区多发异常信号,恢复期(-04-04)复查MRI显示颅内多发异常信号,两侧颞岛叶为主,双侧海马萎缩。患者2发病初期(-07-15)头颅MRI示:两额叶皮层稍肿胀,症状高峰期(-08-07)两额叶皮层异常信号,症状恢复期(-09-18)头颅MRI平扫+增强示:双额、颞叶异常信号,侧脑室扩大(图1)。患者头MRI示右侧岛叶点状异常信号,双侧海马、屏状核异常信号;头颅MRA扫描未见异常。
2.4神经电生理例患者入院后,由于存在显著癫痫发作性症状,常规进行了1次24h视频EEG检测,结果表现为中-重度、广泛性、多灶样,中-高波幅～5Hz慢波阵发,杂有稍多量尖棘波发放,具体见表1。
患者于24h视频EEG监测中指认了1次临床发作,自述为惊恐、害怕,同期EEG示右侧后头部中-高波幅棘慢波阵发,持续约20余秒后恢复背景EEG。
患者2由于出现对称性双侧下肢无力症状,行肌电图显示:F波消失,H反射延迟,双侧胫神经神经传导速度减慢,近端潜伏期延长,波幅正常,运动单位动作电位(MUAP)降低,提示为双下肢周围神经性损害。余2例患者未行肌电图检查。
2.5治疗及转归具体见表。例患者均主要进行了免疫调节治疗,包括甲泼尼龙冲击治疗和(或)静脉注射免疫球蛋白(IVIg),由于前驱感染症状的存在,故同时使用了抗病毒治疗,主要治疗同时进行。患者2首次IVIg治疗后症状恢复较差,间隔5周再次使用一疗程。例患者对甲泼尼龙冲击治疗和(或)IVIg治疗反应均较为敏感,认知功能较症状高峰期基本恢复,未再有癫痫发作。经过2年随访发现,例患者癫痫均控制良好,认知功能基本恢复,总体病情在逐步好转,但患者1仍遗留有近记忆力减退,简易智力状态检查量表(Mini-mentalStateExamination,MMSE)评分19分;患者2周围神经损害症状-双侧足下垂(左侧重于右侧)未见明显恢复,复查肌电图结果同前;患者于癫痫病程后半年出现锥体外系症状,对症治疗效果欠佳。
讨论GAD是一种细胞内影响兴奋性神经递质谷氨酸代谢的催化酶,能够催化谷氨酸生成γ-氨基丁酸,后者是中枢神经系统最主要的抑制性神经递质。抗GAD抗体是神经元胞浆内重要抗体之一,包括GAD65和GAD67两种亚型,其中GAD65多表达于海马等边缘叶系统,故抗GAD65抗体与边缘叶性AE的发生密切相关[5]。国外研究发现,与抗N-甲基-M-天冬氨酸受体(NMDAR)为代表的神经元膜表面抗体所介导的AE不同,抗GAD等神经元胞浆抗体AE患者临床通常以难治性癫痫持续状态起病,其病程较长(2.5个月)、合并肿瘤较多、对免疫治疗反应敏感性较低,但精神症状和自主神经功能紊乱症状较少见[6]。既往对抗GAD抗体的认识多局限于慢性进行性神经损害性疾病,如僵人综合征、耐药性癫痫、舞蹈病、小脑性共济失调、惊跳症、腭肌痉挛、周围神经病等,上述症状可以单独或叠加出现,部分文献称之为“抗GAD抗体综合征”[7,8]。目前对GAD抗体所致AE的研究报道较少,临床认识尚不足。本研究对抗GAD65阳性AE的临床症状及相关辅助检查头颅影像学、脑电图、CSF特点、治疗及预后等进行了探讨。
本研究发现例抗GAD抗体阳性AE均为中青年女性,急性或亚急性起病,初期2例表现为NORSE或耐药性癫痫,1例表现为头痛,恢复期出现认知功能减退,与其他AE相比,此例患者均无显著精神症状、自主神经功能障碍。NORSE可能是AE患者的一种相对特征性改变。Gaspard等[9]对10例NORSE患者病因学研究显示,7%为AE(含副瘤性抗神经元抗体)所致,其中例为抗GAD65抗体阳性,9例为NMDAR抗体阳性,分别占10例NORSE患者的2%和12%;另外,52%NORSE患者病因不明,这提示对于临床NORSE患者应注意对抗神经元抗体的检测。
例患者影像学上均以双侧额颞叶、海马对侧受累较为明显,但是在发病期初期其中2例患者头颅影像学病变显示不明显,其中1例仅显示轻度额叶皮层肿胀,1例表现为右侧颞叶异常信号,但是随着病程的进展,均出现了双侧额颞叶、海马对侧受累;随着治疗的进行,患者颅内炎性病灶发生可逆性改变,半年后复查头颅MRI显示双侧海马明显萎缩,考虑出现海马硬化。例患者EEG表现为广泛性、多灶样重度异常损害,放电起源可能与影像学上病灶不匹配,目前尚未检索到可以准确解释此电生理现象的文献,推测可能有以下潜在原因:(1)炎性病灶破坏组织严重,故MRI病灶显著区未见到显著癫痫样放电;(2)GAD65脑炎患者本身特殊脑神经网络环路形成。
本研究中例患者CSF常规、生化、免疫基本正常,其中1例患者在发病初期CSF细胞病理学显示白细胞总数及中性粒细胞比例偏高,随着病程进展及治疗,均恢复正常;例患者不管在病程任何阶段,CSF细胞学始终以淋巴细胞为主。目前未检索到国内外专门对GAD65脑炎CSF细胞病理学的研究报道,尚待大样本数据结果。Fauser等[10]报道了1例不明原因的边缘叶脑炎患者,从发病到检测到抗GAD65抗体间隔了8年。本研究亦发现,两例患者抗GAD65抗体发病初期检测为阴性,随着病程的进展两例患者分别于发病4d、79dCSF检测到GAD65抗体阳性,因此推测该类型AE患者GAD65抗体产生可能具有一定潜伏期。此外Budhram等[11]研究发现抗神经元抗体滴度与AE病情严重程度正相关性,抗体滴度愈高和早期免疫治疗启动延误,患者治疗反应性及临床预后愈差,这与本组例患者随访结果一致。
此组中,患者早期曾诊断为“桥本脑病”,该患者本次入院时亦发现外周血中甲状腺相关抗体水平升高。然而甲状腺相关抗体本身所致脑病的具体机制尚不十分明确,迄今仍缺乏对AE患者外周血中甲状腺自身抗体大样本统计分析。陈道文等[12]统计了7例视神经脊髓炎谱系病和27例多发性硬化患者甲状腺自身抗体,发现抗体出现比例均较高,但未发现甲状腺自身抗体的实际临床意义。综上,AE患者甲状腺自身抗体叠加情况及更为确切临床意义均需进一步研究。
治疗和预后方面,例患者对甲泼尼龙和免疫球蛋白反应敏感,认知功能基本恢复;但是急性期癫痫症状单药难以控制,本组例分别使用了两种和三种抗癫痫药物,仍时有发作;恢复期,癫痫症状控制良好。Niehusmann等[1]脑组织活检研究显示非副瘤性GAD65边缘叶脑炎发生与人类疱疹病毒6B(HHV-6B)感染有关。因为患者1和患者2有明显的发热等前驱感染症状,且发病初期CSF中白细胞总数及中性粒细胞比例偏高,提示可能与前期病毒感染有关,故进行了抗病毒治疗。国外一小样本研究显示对甲泼尼龙和IVIg反应不佳的GAD65脑炎患者对利妥昔单抗、环磷酰胺反应敏感[14]。经过近2年随访发现,本组患者2周围神经损害症状足下垂等未见明显恢复;患者于癫痫病程后半年出现锥体外系症状,具体机制不明。
国外研究显示GAD65抗体阳性脑炎在AE中并非少见。Macher等[15]研究8例AE患者中GAD65抗体阳性占6例(15.8%)。Malter等[16]对5例伴有癫痫的边缘叶脑炎患者进行抗神经元抗体检测,结果显示9例(17%)CSF中有较高滴度抗GAD65抗体。Mayo诊所对2例耐药性癫痫患者(18岁)检测发现GAD65抗体阳性者占22%[17]。国内目前尚缺乏关于GAD65阳性AE流行病学研究。
综上所述,本文报道了例抗GAD65阳性AE,均为青年女性,临床可以NORSE或头痛等非特异性症状起病,病程可迅速进行性发展,出现意识障碍、认知功能障碍,精神症状少见;此组患者头颅影像学同样具有进行性变化特点,而GAD65抗体的出现具有一定潜伏期。因此,应注重对此类患者临床特征分析,在能够充分排除其他疾病的情况下,予以免疫调节治疗。对于GAD65抗体阴性者,应选择恰当时机复查抗GAD65抗体,以早期识别,及时进行免疫治疗,改善患者预后。
参考文献[1]?GrausF,TitulaerMJ,BaluR,etal.Aclinicalapproachtodiagnosisofautoimmuneencephalitis[J].LancetNeurol,,15(4):91-.
[2]?SimabukuroMM.Autoimmuneencephalitisandanti-GAD/GABA-Areceptorantibodies[J].EpilepticDisord,,17(1):97.
[]?中华医学会神经病学分会.中国自身免疫性脑炎诊治专家共识[J].中华神经科杂志,,50(2):91-98.
[4]?TitulaerMJ,McCrackenL,GabilondoI,etal.Treatmentandprognosticfactorsforlong-termout
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