文章来源：中华神经科杂志,,48(06):-.
中国发作性睡病诊断与治疗指南中华医学会神经病学分会
中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组
解放军医学科学技术委员会神经内科专业委员会睡眠障碍学组
发作性睡病(narcolepsy)的概念由法国医生Gélineau在年首次提出。本病的临床表现主要包括白天反复发作的无法遏制的睡眠、猝倒发作和夜间睡眠障碍。发作性睡病的特征性病理改变是下丘脑外侧区分泌素(hypocretin，Hcrt)神经元特异性丧失。
根据临床表现及脑脊液下丘脑分泌素-1(Hcrt-1)的含量，国际睡眠障碍分类-第3版(InternationalClassificationofSleepDisorders,3rdedition,ICSD-3)将发作性睡病分为两型：
(1)发作性睡病1型，即Hcrt缺乏综合征，既往称为猝倒型发作性睡病(narcolepsywithcataplexy)，以脑脊液中Hcrt-1水平显著下降为重要指标；
(2)发作性睡病2型，既往称为非猝倒型发作性睡病(narcolepsywithoutcataplexy)，通常脑脊液中Hcrt-1水平无显著下降。
由于本病发作时患者的警觉性与肌张力下降，严重影响学习、生活与作业能力[3]，常被误诊为癫痫、短暂性脑缺血发作或精神、心理障碍。本病从发病到确诊一般经历2～10年。现有证据表明多基因易患性、环境因素和免疫反应共同参与发作性睡病的发病机制。
为提高临床医生对发作性睡病的认识，指导对发作性睡病的诊断与治疗，中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组和解放军医学科学技术委员会神经内科专业委员会睡眠障碍学组邀请相关学科专家，按照循证医学原则，参考国内外相关指南及研究成果，共同制定本指南。
发作性睡病的诊断一、发病情况流行病学资料显示，猝倒型发作性睡病的全球患病率为0.02%～0.18%[2]，我国患病率约为0.%[12]。受年冬季流感病毒流行的影响，中国华北地区、华东地区年发作性睡病新发病例数约为历年的3倍[7,8]。北欧一些国家报道，年发作性睡病发病率显著增加6～9倍[10]，分析认为导致年发病率增高的原因可能与年冬季甲型H1N1流感感染及接种含有AS03佐剂的甲型流感疫苗关系密切。还有研究发现上呼吸道化脓性链球菌感染与发作性睡病存在关联[13]。此外，研究者观察到本病发病前，20%～40%的患者曾遭遇强烈情感刺激[8,14]。
目前认为感染和强烈心理应激可能促使本病提前发病。我国发作性睡病发病的高峰年龄为8～12岁，男女均可患病，多数报道称男性患病比例略高于女性[6,8]。通常认为本病是一类终身性疾病，但近年来的研究发现，发作性睡病在发病数年后，部分患者症状有缓解趋势，但具体机制尚不明确。
(一)临床表现发作性睡病的3个主要临床表现为日间发作性过度睡眠、猝倒发作和夜间睡眠障碍[2,3,4]。此外，可伴有肥胖、性早熟、睡眠呼吸暂停综合征、代谢综合征、嗅觉缺陷及心理障碍等。
1．日间过度睡眠(excessivedaytimesleepiness,EDS)：
绝大多数病例均有日间发作性过度睡眠，这是最重要的主诉。EDS表现为：白天难以遏制的困倦或陷入睡眠；白天小睡可暂时缓解睡意，并可保持一段时间清醒；在单调、无刺激的环境中更容易入睡；一些患者可能在行走、吃饭、说话时突然睡眠发作，而呈现出一些无意识的行为或刻板动作；无论患者夜间睡眠时间长短，EDS每日均会发生；伴有注意力和精神运动警觉性的波动。
2．猝倒发作(cataplexyattacks)：
猝倒发作表现为清醒期突然发生的双侧骨骼肌肌张力下降而意识相对保留。猝倒发作被认为是快速眼球运动(rapideyesmovement,REM)睡眠片段解离与插入的表现，是发作性睡病最具特征性的临床表型。猝倒发作通常在EDS出现后1年内发生，罕见病例先出现猝倒发作。猝倒发作通常由大笑、高兴等积极的情绪诱发。负面情绪如愤怒、悲伤等也可能触发猝倒发作。
猝倒可仅表现为局部骨骼肌无力，如眼睑下垂、舌脱垂、面部松弛，甚至仅为视力模糊(眼肌受累)，也可影响到颈部、上肢和下肢，引起头下垂、上肢下垂、膝盖弯曲、身体前倾，甚至跌倒等，呼吸肌通常不受累。猝倒发作时间通常短暂(2min)，可以迅速得到完全恢复。猝倒发作频率从数月1次到每天数次不等。有时强烈的情感刺激可能引发持续的猝倒发作，严重时可持续数小时，称为猝倒持续状态(statuscatapleticus)。
3．夜间睡眠障碍(nocturnalsleepdisturbance)：
夜间睡眠障碍包括夜间睡眠中断、觉醒次数和时间增多、睡眠效率下降、睡眠瘫痪、入睡前幻觉、梦魇、异态睡眠及REM睡眠期行为障碍等。其中最具特征性的是与梦境相关的入睡前幻觉(hypnagogichallucinations)和睡眠瘫痪(sleepparalysis)，发生于33%～80%的患者。入睡前幻觉是发生于觉醒-睡眠转换期的梦境样体验，一般多为恐怖或不愉快的内容，也可发生在觉醒前，可发生于20%～65%的发作性睡病患者中。
通常为视觉或体感幻觉(如灵魂出窍感)，也可表现为听觉、平衡觉或多种感觉复合形式的幻觉。幻觉可伴随猝倒发生，也可发生于猝倒后或睡眠瘫痪时。睡眠瘫痪是发生在入睡时或从睡眠向觉醒转换过程中，患者体验到运动不能的症状，此时患者虽然意识清醒，但无法自主运动或讲话，持续数十秒到数分钟，在有意识努力控制下或外界刺激(身体受到触碰)下可立即恢复正常。睡眠瘫痪时常伴有呼吸困难的感觉和各种形式的幻觉，多为恐怖性体验。
(二)伴随疾病1．向心型肥胖：
向心型肥胖在儿童及嗜睡症状严重的患者中更为常见，可在发病后1年内出现体重急剧增加。其原因可能与Hcrt能神经介导的能量代谢障碍、食欲异常、自主神经系统活动、瘦素-生长素系统功能紊乱有关。
2．性早熟：
国外报道约17%的儿童期发病的发作性睡病患者伴有性早熟，国内报道比例为7.4%，其机制可能与Hcrt能神经障碍相关的神经-内分泌-代谢紊乱有关。
3．阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructivesleepapneasyndrome，OSAS)：
发作性睡病人群中OSAS的患病率超过24.8%，显著高于普通人群。
4．REM睡眠期行为障碍(REMsleepbehaviordisorder，RBD)：
RBD在发作性睡病人群中发生率为36%～61%。发作性睡病患者的RBD与非发作性睡病患者的RBD在临床表现方面不尽相同，且前者起病时间更早。目前尚无证据显示发作性睡病相关的RBD表现是神经系统退行性病变的危险信号。
5．焦虑或抑郁：
25%的发作性睡病患者有惊恐发作或社交恐惧等症状；18%～57%的发作性睡病患者伴有情绪抑郁、兴趣低下、快感缺乏。导致发作性睡病患者焦虑或抑郁的主要原因包括日间睡眠过多、社会功能损害、认知缺陷等。而焦虑、抑郁又常常加重患者的社会与家庭功能损害。
6．偏头痛：
有报道称猝倒型发作性睡病患者中偏头痛发病率显著增高，为20%～45%，女性略多于男性。
二、诊断标准根据ICSD-3的分类标准，发作性睡病可分为发作性睡病1型和发作性睡病2型，具体诊断标准如下。
(一)发作性睡病1型的诊断标准发作性睡病1型需同时满足：
(1)患者存在白天难以遏制的困倦和睡眠发作，症状持续至少3个月以上。
(2)满足以下1项或2项条件：
①有猝倒发作(符合定义的基本特征)。经过标准的多次小睡潜伏期试验(MultipleSleepLatencyTest，MSLT)检查平均睡眠潜伏期≤8min，且出现≥2次睡眠始发REM睡眠现象(sleeponsetrapideyemovementperiods，SOREMPs)。推荐MSLT检查前进行夜间多导睡眠图(nocturnalPolysomnogram,nPSG)检查。nPSG出现SOREMP可以替代1次白天MSLT中的SOREMP。
②免疫反应法(immunoreactivity)检测脑脊液中Hcrt-1浓度≤pg/ml或正常参考值的1/3。
幼儿期的发作性睡病可能表现为夜晚睡眠时间过长或白天打盹时间延长；如果临床强烈怀疑发作性睡病1型，但MSLT的诊断标准不能满足，推荐重复MSLT检查；患者存在EDS和脑脊液Hcrt-1水平低下或难以检测时，即使不伴有猝倒发作，仍应诊断为发作性睡病1型。
(二)发作性睡病2型的诊断标准发作性睡病2型需同时满足：
(1)患者存在白天难以遏制的困倦和睡眠发作，症状持续至少3个月以上；
(2)标准MSLT检查平均睡眠潜伏期≤8min，且出现≥2次SOREMPs，推荐MSLT检查前进行nPSG检查，nPSG出现SOREMP可以替代1次白天MSLT中的SOREMP；(3)无猝倒发作；
(4)脑脊液中Hcrt-1浓度没有进行检测，或免疫反应法测量值pg/ml或正常参考值的1/3；
(5)嗜睡症状和(或)MSLT结果无法用其他睡眠障碍如睡眠不足、OSAS、睡眠时相延迟障碍、药物使用或撤药所解释。
如果患者随后出现猝倒发作，应重新诊断为发作性睡病1型；如果诊断后，检测脑脊液中Hcrt-1浓度≤pg/ml或正常参考值的1/3，应重新诊断为发作性睡病1型。
三、实验室检查(一)神经电生理检查
全面的神经电生理检查包括睡眠实验室进行标准nPSG监测，并于次日白天行MSLT检查。nPSG及MSLT对于诊断猝倒型发作性睡病是可选项(或选择进行脑脊液Hcrt-1含量测定)；对于诊断非猝倒型发作性睡病是必需的。此外，nPSG对于夜间睡眠状况的评估和伴随疾病的诊断(如RBD、OSAS等)仍是必要的。神经电生理检查必须由专业的技术人员与临床医师监控，在技术上要求精确，以避免假阴性和假阳性的结果。
1．PSG监测：
为保障PSG监测结果的准确性，建议停用以下药物：在睡眠监测前2周停用所有干扰睡眠的药物，或至少停药时间长达5倍药物及其具有活性代谢产物的半衰期。监测前1周保持规律的睡眠-觉醒作息时间，应保证每晚7h以上的卧床时间(儿童建议更长)。
发作性睡病nPSG特点主要表现为：入睡潜伏期缩短、出现SOREMP、入睡后觉醒增加、睡眠效率下降、微觉醒(arousal)次数增加、睡眠期周期性肢体运动增加、REM睡眠期眼动指数增高、REM睡眠期肌张力失弛缓以及非快速眼球运动(non-rapideyesmovement,NREM)1期睡眠增加、NREM3期睡眠减少等。
2．MSLT：
在MSLT检查前至少记录1周的体动记录仪(actigraphy)和睡眠日记，以排除睡眠不足、轮班工作和其他昼夜节律失调性睡眠障碍。在MSLT前夜应该进行标准nPSG监测，以确保夜间睡眠时间大于7h。通常nPSG监测后次日白天进行4～5次小睡检查。SOREMPs不仅见于发作性睡病，也可见于睡眠剥夺、OSAS相关的睡眠障碍等。
MSLT阴性并不能完全排除诊断，必要时需要重复MSLT检查。重复进行MSLT检查的指征包括：首次检查受药物、外部环境或研究条件的影响而得到阴性结果；临床怀疑发作性睡病，但之前的MSLT结果为阴性。
3．觉醒维持试验(maintenanceofwakefulnesstest，MWT)：
MWT用于评估受试者在白天极少感觉刺激环境中保持觉醒的能力，此试验不是发作性睡病的诊断性试验。美国睡眠医学学会(AmericanAcademyofSleepMedicine,AASM)推荐，当发作性睡病、OSAS、轮班工作等疾病或状态可能影响患者的日间觉醒能力、对患者或他人构成潜在威胁时，建议通过MWT评估其白天保持觉醒的能力，避免从事危险性职业，并且可以作为药物疗效或不良反应的评价指标。
(二)脑脊液Hcrt-1检测脑脊液中的Hcrt-1含量为发作性睡病1型的确诊指标。当患者脑脊液Hcrt-1含量≤pg/ml或正常参考值的1/3时，诊断为发作性睡病1型。本指标的特异度和敏感度约为90%，有10%的猝倒型发作性睡病患者脑脊液Hcrt-1含量并未下降，而约24%的非猝倒型发作性睡病患者脑脊液的Hcrt-1浓度降低。
推荐测定脑脊液Hcrt-1的指征包括：患者具有EDS症状，但MSLT检查1次或多次结果为阴性；新发病例，MSLT结果阴性，却伴有典型猝倒发作症状；由于个人原因或研究条件限制无法完成MSLT检查者；使用中枢神经系统药物并可能会对MSLT结果造成影响时；伴随睡眠呼吸紊乱或其他类型睡眠障碍，而MSLT无法鉴别者。
(三)基因亚型(geneticsubtypes)大量研究发现发作性睡病与人类白细胞抗原(HLA)DQB1*和DR2/DRB1*关系密切。尤其是发作性睡病的患者DQB1*阳性率高达98%，而普通人群HLA-DQB1*的检出率为12%～38%。DQB1*与发作性睡病易患性增加有关，而DQB1*和DQB1*等基因亚型则表现为保护作用。
最近中国一项全基因组研究(Genome-wideAssociationStudy)发现DQB1*等位基因与早发型发作性睡病有关。此外，发作性睡病与T细胞α受体多态性、肿瘤坏死因子-α2以及嘌呤能受体P2Y11基因具有相关性。这些基因位点的检测对于发作性睡病病理机制的研究具有启发意义，但对于诊断发作性睡病既非充分也非必要条件。发作性睡病1型患者的一级亲属中患本病的风险为1%～2%。
四、量表评估临床评估日间过度睡眠最常用的量表为Epworth嗜睡量表(EpworthSleepinessScale,ESS)和斯坦福嗜睡量表(StanfordSleepinessScale,SSS)。ESS的评分标准为：0～8分为正常；9～12分为轻度异常；13～16分为中度异常；16分为重度异常。SSS分为7个等级，倦意从低到高为1～7分，更适合测试受试者当下的主观倦意。
专家委员会成员(按姓氏拼音顺序排列常大川(广州军区第医院)，陈贵海(医院)，崔丽英(中国医医院)，邓丽影(医院)，顾平(医院)，韩芳(医院)，洪震(医院)，黄颜(中国医医院)，黄文(医院)，黄勇华(医院)，黄流清(医院)，黄志力(复旦大学医学院)，贾建平(医院)，贾渭泉(医院)，蒋晓江(医院)，乐卫东(大连医院)，李振(济南军区第医院)，李雁鹏(医院)，李秋俐(医院)，刘诗翔(医院)，龙小艳(医院)，马建芳(医院)，潘集阳(医院)，蒲传强(医院)，钱海蓉(医院)，尚伟(医院)，沈扬(北京大学三院)，宿长军(医院)，唐向东(医院)，唐吉友(医院)，王涛(医院)，王瑛(医院)，王赞(医院)，王学峰(重庆医院)，王玉平(医院)，吴惠涓(医院)，吴中亮(医院)，肖波(医院)，徐江涛(兰医院)，薛蓉(医院)，杨红军(医院)，于欢(医院)，詹淑琴(医院)，张琳(医院)，张鹏(济南军区第91医院)，张红菊(医院)，张微微(医院)，张熙(医院)，张英谦(医院)，赵忠新(医院)，周中和(医院)，庄建华(医院)
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